想不到!肝脏里的小油滴会启动免疫“毁灭”程序

编辑时间:2019-06-07 19:00:02 作者:廉颇老矣

多面体肝细胞,神秘肝巨噬细胞和变化无常的星形胶质细胞......作为人体最大的代谢器官,肝脏有多种姿势,有许多细胞类型。探索的故事从这里开始。

不久前,国际权威评论期刊“年度回顾病理学”发表了一篇题为“原生免疫分子调节代谢疾病和心血管疾病”的文章。“长期以来,天然免疫一直被认为是身体抵抗外来入侵的'警察系统'。然而,我们正在讲另一个故事,他们还进行代谢调节和其他工作。“第五次武汉肝脏代谢和最近在国际心血管病学术会议期间,张晓静博士,武汉大学人民研究所助理教授其中一位作者医院向“科学技术日报”解释了这一高级评论标题中隐藏的谜团。通俗地说,身体中的“大内部警卫”实际上有重要的兼职工作。他们之前没有意识到的另一项任务是什么?

应武汉大学基础医学院院长李洪亮教授和模范动物研究所所长的邀请,在学术会议期间,近60位国际顶级专家,如美国科学院院士MikeKailin和TimothyBühler科学学术界在这一领域发现的新进展已深入人心Flow,概述了一个新的细胞机制网络。

在相应的基础研究基础上,人们对病毒性肝炎和病毒如何侵入和伤害肝脏有相对成熟,系统的认知和应对策略。然而,人们倾向于将入侵者视为“眼睛中的眼睛”,而是对过量脂质和其他入侵者的危险视而不见。武汉大学中南医院研究助理教授季燕霄博士说,最近对非酒精性脂肪性肝炎的病理生理学研究表明,如果病情严重甚至开始,“偷偷摸摸”的肝细胞也会激活免疫系统。“破坏”程序。。

当非酒精性脂肪肝病进展到严重的炎症阶段时,肝脏中的巨噬细胞变得异常活跃。他们从血液中募集更多的炎症细胞。例如,白细胞进入肝脏并且炎症细胞浸润。“如果你在这个时候进行病理分析,你会在肝脏周围看到很多炎症细胞,包围着扩大的肝细胞。”纪燕霄说,这意味着肝细胞出现了问题,不要以为炎症细胞是为了拯救肝细胞,很可能炎症细胞认为它是一种异常细胞并且想杀死它。这种机制类似于肝炎病毒入侵后毒性肝细胞的“扼杀”。

对肝脏而言,肝炎病毒显然是一种侵入性的人,由于过量摄入高脂肪食物,肝脏会积累过多的脂质,这些脂质是渗透剂,它们都会刺激免疫力。

“当你被诊断出患有脂肪肝时,人们可能只会认为肝细胞中存在较少的脂肪。油滴'。李洪亮说,但在分子水平上的基础研究发现,这些过多的脂质积累也会损害肝脏并引发人体免疫系统的反应。细胞的“大内部防护”将“小油滴”视为异物并打开。免疫机制的路径。这种观点也得到了加州大学圣地亚哥分校美国科学院院士MikeCarey的认可。他认为,肝脏脂质代谢紊乱可导致肝细胞处于紧急状态,导致局部炎症加剧并最终加速。肝硬化甚至肝癌的发病机制。与此同时,研究得到了包括加州大学圣地亚哥分校教授DavidBrenner在内的国际知名教授团队的支持。“人们不仅发现脂肪肝,肥胖,动脉粥样硬化和其他条件的存在可以诱发慢性,长期,低水平的炎症。吉彦晓说,这些炎症不是外观感觉,他们不会引起发烧或疼痛,并没有异常,但如果持续很长时间,就会诱发各种疾病。

基于对全国100多家医院2000多万真人健康数据的大数据分析,李洪亮报道了非酒精性脂肪性肝病患者冠心病,心血管疾病的相关性较高在笔画之间等。“这可能意味着非酒精性脂肪性肝病的存在会增加心血管,中风等的风险。”李洪亮说。来自德克萨斯大学西南医学中心的高级心脏病专家JosephHill在会议上报道该报告还明确指出,非酒精性脂肪肝和其他代谢紊乱相关疾病是心血管疾病高死亡率的重要因素。

“人们发现虽然免疫系统被激活,但它并没有产生诱导经典免疫分子的途径。”纪燕霄说,这意味着先前发现的免疫依赖性途径不起作用。也就是说,虽然“伟大的内部卫士”已经采取行动,但它没有根据先前发现的细胞途径执行任务,但已经转向细胞通路上的一个角落来执行除原始任务之外的任务。

那他们在做什么?在基础研究过程中,李洪亮发现了肝细胞免疫相关分子机制的“新世界”,即先天免疫的非免疫依赖性调控网络。

“我们用油和模拟饮食来刺激肝细胞,例如在向细胞或实验小鼠提供高脂肪后对肝细胞进行分析。”JiYanxiao解释说,我们选择了具有不同干预时间的肝细胞来组合多个组学。分析。相比之下,我们可以看到一些蛋白质经历了重大变化,并且能够掌握蛋白质变化的“时间线”。

相应地,研究人员还将找到有关关键基因的线索。“我们将锁定一些关键基因,以进行进一步的深入研究和分析。”纪燕霄说,用基因工程方法敲除基因可以证实免疫系统的免除。该疾病依赖于“穿过”该途径的信号。

基于此研究策略,以李洪亮为首的武汉大学模型动物研究所获得了一些调控非酒精性脂肪性肝病的关键分子靶点。2018年左右,“自然·医学医学”和“Hitology”发表了一系列研究成果。经过近八年的研究,他们发现了一系列阻断“ASK1”或“TAK1”酶活化的关键分子。它可以显着抑制非酒精性脂肪性肝炎中炎症,肝纤维化,胰岛素抵抗和肝脏脂质积聚等一系列疾病,并已在动物实验中得到证实。基于上述研究成果,该团队开发了两种新的小分子先导化合物,在非人类灵长类非酒精性脂肪性肝炎模型中取得了良好的效果,并计划在不久的将来进行临床前研究和开发工作。。

记者在本次学术会议上获悉,在过去10年中,李洪亮带领团队成功分析了一系列目标和分子途径,这些目标和分子途径对非酒精性脂肪性肝病的进展具有关键的调节功能,为相关的发展提供了条件。药物。重要目标和想法。这些研究成果得到了该领域权威专家的广泛认可。李洪亮团队还应邀在2018年出版了题为“先天免疫信号通路及其在代谢和心血管疾病中的作用”的国际权威期刊生理学评论。纸。

“细胞中的分子事件是一个复杂的网络。我们正在寻找的途径是最明显和最关键的'主要道路'。。纪燕霄说,组学分析表明,研究人员的分子机制是“带头全动”,还有更复杂的机制需要探索。

过量摄入油脂,引发免疫系统干预,导致代谢紊乱,即使在非酒精性脂肪肝病变恶化的过程中,也会吸引免疫细胞攻击肝细胞。在这一个和另一个之间,它仍然是一个“黑匣子”要解决,只是有一些眉毛。

“细胞通路的轮廓是世界各地的科学家们聚集在一起的。”纪燕霄说,每项研究都可能有助于这个难题的完整性。“我们的一系列研究可以为这个巨大的网络提供重要的节点甚至主线。”

目前解开的细胞途径已经形成了全球共享的数据库,例如反应组,KEGG和其他整合途径的位点。随后的发现将使这个网络更加丰富。

在这次会议上,许多顶级专家带来了新的研究成果。例如,康奈尔大学医学教授大卫科恩说,他们发现线粒体介导的棕色脂肪能量消耗可以调节非酒精性脂肪肝,并可以影响肥胖和糖尿病的发展。美国科学院院士TimothyBiele表示,他的团队专注于高流动性第1组(HMGB1)在肝损伤中的关键调节作用。最新研究结果表明HMGB1可以直接结合线粒体DNA并将其转运至细胞质DNA受体,这是有史以来第一次,阐明了HMGB1在肝细胞不同诱导的肝损伤中的特异调控机制,为进一步分析肝损伤的发病机制和靶向药物的靶向发展提供了重要支持。

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